2023年2月24日，西北大学附属医院·西安市第三医院钱露、西北大学生命科学与医学部熊裕焱团队联合培养硕士研究生在《Free Radical Biology and Medicine》（IF: 8.101，1区，top期刊）上发表了题为 ”ETNPPL impairs autophagy through regulation of the ARG2-ROS signaling axis, contributing to palmitic acid-induced hepatic insulin resistance”的研究论文。该研究揭示，过量的棕榈酸（palmitic acid，PA）会引起肝细胞中ETNPPL基因表达水平显著升高，ETNPPL通过进一步上调线粒体基因精氨酸酶2（ARG2）的表达促使肝细胞活性氧（reactive oxygen species, ROS）的过量产生和氧化应激压力（oxidative stress），从而抑制肝细胞的自噬通量，最终触发了肝细胞的胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）。研究最后还发现，中药单体槲皮素可以通过靶向ETNPPL可以显著改善PA引起的肝细胞胰岛素抵抗。该研究为阐明肥胖相关的肝脏胰岛素抵抗的发病机制提供了新的见解，为治疗肥胖相关2型糖尿病（T2DM）提供新的治疗策略。

西北大学生命科学学院硕士研究生王彩花为本文的第一作者，西北大学生命科学与医学部熊裕焱教授和西北大学附属医院·西安市第三医院钱露主任为本文的共同通讯作者。

研究简介：

胰岛素抵抗 (insulin resistance，IR) 是由于遗传与环境因素等引起的胰岛素促进葡萄糖摄取和利用率下降，机体对胰岛素生理作用反应性、敏感性降低的一种病理状态，由此引起的糖、脂代谢紊乱可导致糖尿病、冠心病、肥胖症、代谢综合征等多种代谢紊乱性疾病。过量的游离脂肪酸(FFAs)积累是代谢组织(包括肝脏)胰岛素抵抗发病的主要危险因素。乙醇胺-磷酸解磷酶 (ETNPPL) 是一种新发现的代谢酶，它催化磷酸乙醇胺(PEA)生成氨、无机磷酸盐和乙醛，在肝组织中高度表达。它是否在调节FFA诱导的肝细胞IR中发挥作用尚不清楚。明确IＲ的发病机制、寻找治疗IＲ的作用靶点，对于预防、治疗代谢紊乱相关性疾病至关重要。然而IＲ的发病机制非常复杂，尚不明确。

研究团队在HepG2细胞和小鼠AML12细胞中建立了体外PA诱导的IR模型。接下来，利用慢病毒介导的异位过表达ETNPPL，研究在没有PA刺激的情况下ETNPPL本身对IR的影响。接下来，利用慢病毒介导的异位过表达ETNPPL，研究在没有PA刺激的情况下ETNPPL本身对IR的影响。发现，在PA诱导的IR中，ETNPPL的表达显著升高，而沉默ETNPPL可以改善肝细胞中的IR。相反，在没有PA的正常条件下，过表达ETNPPL促进了HepG2和AML12细胞中IR、活性氧的生成和ARG2的激活。此外，ETNPPL缺失显著下调了肝细胞ARG2的表达。此外，沉默ARG2可阻止ETNPPL诱导的ROS积累，抑制肝细胞自噬通量和IR。最后，发现中药单体活性成分槲皮素可以通过抑制ETNPPL表达改善了PA诱导的肝细胞IR。